撰文 | 雪月

在肿瘤免疫疗法中，各种类型的免疫细胞都被应用起来，尤其是那些可以通过细胞间联结裂解靶细胞的免疫细胞。NK细胞就是其中一种。NK细胞可以通过细胞间接触形成免疫突触（immunological synapse，IS），用来识别和消除病毒感染的细胞和肿瘤细胞。免疫突触是一种动态的超分子结构，其中细胞骨架、表面受体和细胞内信号蛋白进行时间和空间上的组织分布，可用于信号整合以及效应分子的定向分泌。NK细胞形成免疫突触是多步骤的连续事件，包括与被监视靶细胞的接触；建立由粘附分子介导形成的牢固粘附和细胞骨架重塑；靶细胞裂解所需的裂解分子的极化和释放。通过免疫突触整合的激活或者抑制信号决定靶细胞的命运。抑制信号会在早期阶段起作用，充当免疫检查点。目前所有的免疫检查点抑制剂的效果并不理想，因此还需要发现新的免疫检查点并开发新的抑制剂。

近日，来自韩国科学技术大学的Tae-Don Kim 团队在Nature Immunology 上发表题为NgR1 is an NK cell inhibitory receptor that destabilizes the immunological synapse 的文章。本文发现NgR1在NK细胞中可以抑制NK细胞的肌动蛋白动力学，从而抑制其与靶细胞形成稳定的免疫突触，降低细胞裂解的功能。

NgR1在神经病理生理学中的作用已经有很多研究。NgR1可以识别配体NogoA，并通过调节受损神经元细胞骨架肌动蛋白诱导神经元变性。NgR1在多种免疫细胞中表达，但是其在肿瘤免疫中免疫突触的形成中的作用还未知。作者首先分析了NgR1表达在哪些免疫细胞中，发现其表达在小鼠NK细胞、CD8+T细胞。作者发现用NgR1拮抗肽NEP1-40处理后，NK细胞细胞毒性更高。作者分离了来自对照组和敲除组小鼠的NK细胞，分析发现KO小鼠NK细胞表现出的细胞毒性更高。体内实验显示KO小鼠的肺部肿瘤结节更大。这些数据表明NgR1在NK细胞中对肿瘤有负调作用。作者也检测了在KO小鼠中，NgR1的缺失不会影响小鼠免疫细胞的组成，这也表明其主要参与NK细胞的功能。进一步分析作者发现NgR1通过RhoA信号调节NK细胞骨架肌动蛋白，用NgR1激动剂Nogo-P4处理NK细胞可以明显增加肌动蛋白强度和膜突出的频率。

接下来作者探究了NgR1对NK细胞裂解功能的影响。作者发现NgR1可作为裂解细胞的抑制剂，主要通过破坏NK细胞与靶细胞的接触。作者通过活细胞成像直接观察NK细胞与靶细胞之间的相互作用，观察发现NgR1信号通过干扰稳定的免疫突触形成从而降低NK细胞的细胞毒性。NgR1信号可以抑制肌动蛋白动力学，促进肌动蛋白向远离细胞接触的方向聚合，导致靶细胞从免疫突触中分离。作者最后用体内实验研究证实NgR1在NK细胞中的表达可以通过抑制免疫突触的形成来作为免疫检查点，有望成为新型肿瘤治疗靶点。

本研究发现NgR1可以抑制NK细胞与靶细胞之间形成稳定的免疫突触，限制NK细胞的裂解靶细胞功能，揭示了NgR1可以作为改善NK细胞功能的潜在靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41590-022-01394-w

制版人：十一

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。