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全世界大约 4% 的癌症是由饮酒引起的，饮酒会增加患多种癌症的风险，包括上呼吸消化道癌、肝癌、结肠直肠癌和乳腺癌已知有几种机制途径可以使酒精（如乙醇）的消费导致癌症，但仍有一些尚未完全了解。乙醇的代谢产物乙醛会导致 DNA 损伤并阻止 DNA 合成和修复，而乙醇和乙醛都会破坏 DNA 甲基化。乙醇还可以诱导炎症和氧化应激，导致脂质过氧化和进一步的 DNA 损伤。乙醇也会损害一碳代谢和叶酸水平[1]。本文将梳理酒精与癌症风险的流行病学证据以及酒精介导的致癌作用的可能机制。

1 饮酒与癌症相关性机制

虽然酒分为很多种类，但它们的主要成分都是乙醇，酒精是通过肝脏代谢的，在代谢过程中，酒精会分解成乙醛这种有毒物质，损伤细胞的DNA，甚至引起癌变。比如在肝脏内，乙醛会使得肝细胞生长速度超常，由此可能会引发基因改变，最终致癌。酒精还会改变人体的性激素水平，对雌激素的干扰尤其比较大，会增加女性患乳腺癌的风险。女性一周喝了一瓶红酒，那么患乳腺癌的风险会增加10%。此外，酒精会降低人的维生素和矿物质水平，使得细胞和肠道内壁发生变化，由此引发肠癌。酒精会对胃粘膜、食道黏膜产生损伤，反复长期的刺激之下，就会发生慢性的炎症，为肿瘤的发生埋下祸根。而且在酿酒的过程中，酒可能会产生黄曲霉素、亚硝胺等致癌物，饮用了这类酒，也可能引发癌症。

乙醛是一种有毒物质，当体内含量过高时，乙醛会堆积在细胞里，造成一种危险的DNA损伤-链间交联(ICL)，该损伤将DNA的两条链粘在一起。结果，它阻碍了细胞分裂和蛋白质生产。最终，ICL损伤的积累可能导致细胞死亡和癌症。乙醛引起的针对ICL的第一道防线是乙醛脱氢酶2(ALDH2)，该酶会将乙醛分解成乙酸，然而，大约一半的亚洲人口体内的ALDH2基因突变了，无法正常工作了，所以亚洲人酒精性癌症的发病率很高。Hodskinson等[2]研究了针对酒精诱导的ICL的第二道防线：修复DNA损伤的机制。发现了修复ICL损伤的两种机制：其中一种便是已知的FA途径，目前已鉴定出22种FANC蛋白参与该途径，它通过切除来运作—类似于修复化学治疗剂顺铂引起的链见交联机制，然而，与顺铂诱导的交联修复相比，乙醛诱导的交联修复导致突变频率和突变谱改变。除了FA通路，他们还发现了一个更快的修复机制存在，大约有一半的乙醛诱导的DNA交联是未知的修复方式修复的。

大约10%的结直肠癌(CRC)患者具有导致家族性癌症综合征的易感种系突变，而大多数CRC患者患有由环境和遗传风险因素共同引起的散发性癌症。越来越清楚的是，长期饮酒与散发性CRC的发展有关；然而，酒精导致结直肠癌发生的确切机制在很大程度上是未知的。CRC 模型研究中提出的几种机制表明，酒精代谢物和/或与酒精代谢相关的酶会改变细胞氧化还原平衡，导致DNA损伤和表观遗传失调。此外，酒精代谢物会导致结直肠微生物群和肠道通透性失调，导致细菌易位、炎症和免疫抑制。所有这些影响都会增加患 CRC 的风险[3]。 

此外，而且酒就像肥肉一样含有高热量，在酒精被分解之后，脂肪就会在肝细胞沉淀下来，所以，经常饮酒的人容易发生脂肪肝，进而引起肝硬化，这种对肝的损伤是无法逆转的。

2 流行病学

PURE研究纳入了114970例无心脏病、中风或者癌症史的成年人。根据参与者提供的自身饮酒情况，将参与者分为禁酒组（从未饮过酒）、曾经饮酒组（戒酒至少1年）、饮酒组。饮酒量分为轻度（每周饮酒少于7杯）、中度（女性每周饮酒7~14杯，男性每周饮酒7~21杯）或者重度（女性每周饮酒>14杯，男性每周饮酒>21杯）。如果每月至少有1次饮酒>5杯，则被认定为重度饮酒。在饮酒组共36 030例（31%）参与者中，72%为轻度饮酒者。经过4年左右的随访，饮酒组的心脏病风险降低24%（HR=0.76），但是酒精相关的癌症风险增加了51%（口部、食管、胃部、结直肠、肝脏、乳腺、卵巢和头颈癌）（HR=1.51），受伤的风险增加了29%（HR=1.29）。饮用红酒的参与者的癌症风险比从不饮酒者的癌症风险高38%（HR=1.38），比喝酒精饮料的癌症风险高69%（HR=1.69），比喝啤酒人群的癌症风险高20%（HR=1.20）。该研究结果提示，饮酒不仅不会增加参与者的健康净获益，实际上还会使酒精相关癌症的风险增加51% [4]。

Shield等[5]估计了2015年法国新发癌症病例数可归因于一般饮酒和轻度饮酒（女性<20g/d、男性<40g/d）、中度（女性20~ < 40g/d；男性40~<60g/d）和大量饮酒（女性≥40 g/d；男性≥60 g/d），以及癌症病例数。研究结果显示，在2015年的法国，估计有 27 894例或所有新癌症病例的7.9%可归因于酒精。男性和女性的酒精归因新癌症病例数量相似，食管鳞状细胞癌的归因比例较高（57.7%）。轻度、中度、重度和以前饮酒分别占所有新癌症病例的1.5%、1.3%、4.4%和0.6%。如果将饮酒量减少10%，则可以预防2178例新发癌症病例。该研究结果提示，法国的饮酒似乎导致了近8%的新癌症病例，轻度和中度饮酒对这种负担有明显贡献。2015年，法国的饮酒量减少10%就可以预防超过2000例新的癌症病例。

Viner等[6]研究了饮酒对整体和特定部位癌症风险的个体和协同效应。该研究入选了26607例参试者。在研究随访期间，共有2 370例参与者患上了癌症。Cox 比例风险模型发现，男性（HR=1.14）和女性（HR=0.89）的饮酒量与所有癌症的发病率之间没有统计学上的显着关联。三向交互模型显示，酒精作为连续变量（g/d）与所有结肠癌和前列腺癌的消耗量之间存在累加效应。该研究结果显示，饮酒与所有癌症风险的相关性最小，酒精和烟草的联合使用增加了患所有癌症、结肠癌和前列腺癌的风险。当酒精和烟草联合使用时，观察到乳腺癌的“U 形”乘法相互作用。一项孟德尔随机化 (MR) 研究调查了吸烟和饮酒与19种特定部位癌症之间的因果关系。该研究入选了年龄在37~73岁之间的367 643例欧洲血统参试者与 19种特定部位癌症的遗传关联。研究结果显示，遗传预测的饮酒量与总体癌症之间无统计学上的显着关联（n=75037例；OR=0.95）。在国际肺癌联盟(OR=1.94) 中，遗传预测的饮酒量与肺癌有统计学显着相关性，但在英国生物银行中则不然（OR=1.12）。饮酒与任何其他特定部位的癌症之间没有统计学上的显著关联[7]。

一项以人群为基础的研究中，使用终生戒酒的理论最小风险暴露和全球酒精与健康信息系统2010年的酒精消费估计值(假设酒精消费和癌症诊断之间有10年的潜伏期)计算的人群归因分数(PAFs)，应用于GLOBOCAN 2020年的癌症发病率数据，以估计可归因于酒精的新癌症病例。其中，中度(<20g/d)、危险(20~60g/d)和重度(>60g/d)饮酒对总酒精所致癌症负担的贡献，以及每天增加10g(最多150g)的贡献。在全球范围内，估计2020年所有新发癌症病例中有741 300例或41%可归因于饮酒，而56.87万例男性新发癌症(76.7%)可归因于酒精的癌症病例。其中，以食管癌(189700例)、肝癌(154700)和乳腺癌(98300例)因酒精导致的癌症病例最多。进一步分析显示，酒精所致癌症的最 大负担是大量饮酒(346 400病例)和危险饮酒(291800例)，而适度饮酒导致103100(13.9%；82 600–207200)例。同时，每天多饮酒10克即可导致新增41300例。该研究结果提示，饮酒与上呼吸道癌症(口腔、咽、喉和食道癌)以及结肠癌、直肠癌、肝癌和女性乳腺癌有因果关系[8]。

3 饮酒与消化道癌症

一项研究探讨了饮酒和 BMI对韩国中年男性非肿瘤性肝病、上消化道癌症和大量饮酒的死亡率。该研究入选了107735例男性（平均年龄58.8岁）。在调整混杂因素后，每周饮酒5次（约45 g酒精）与死亡率增加有关，非肿瘤性肝病死亡率增加了70%（HR=1.70)，上消化道癌症死亡率增加了60%（HR=1.64），大量饮酒死亡率增加了70%（HR=1.71）。BMI与这些酒精相关疾病呈负相关（BMI每升高 5 kg/m2的HR=0.18~0.46），而在 BMI≥25kg/m2的参与者中，每升高5 kg/m2较高的BMI与150%的非肿瘤性肝病死亡率升高有关（HR=2.52）。与 BMI≥25 kg/m2的男性每周饮酒少于1杯相比，BMI <21 kg/m2且每周饮酒量≥14杯的男性死于非肿瘤性肝病（HR=5.7）、酒精性肝病（HR=9.3）、上消化道癌（HR=10.5）和食管癌（HR=15.5)显著增加。低BMI和每周高饮酒量的联合效应比每个因素的累加效应大2.25至3.29倍。该研究结果提示，饮酒和低 BMI 与死亡、非肿瘤性肝病、上消化道癌症和AUD相关，这两种因素具有超加合效应[9]。

Kubo等[10]通过系统评价和荟萃分析了减少饮酒对亚洲重度饮酒者预防食管癌的意义。该研究入选了21篇研究。根据饮酒量将研究着分为轻度饮酒者（≤25乙醇g/d）和将重度饮酒者（≥66乙醇g/d）。有5项队列研究符合这项荟萃分析的条件。与不饮酒者相比，重度饮酒者食管癌风险显著增加4倍（HR=4.18）。另一方面，与不饮酒者相比，轻度饮酒者患食管癌的风险增加82%（HR=1.82）。该研究结果提示，重度饮酒者的食管癌发病率高于轻度饮酒者和不饮酒者，减少饮酒可能会降低风险亚洲重度饮酒者的食道癌。另一项荟萃分析探讨了饮酒与胃癌风险增加之间的关联。该研究共纳入81项流行病学研究，包括 68项病例对照研究和13项队列研究。饮酒与胃癌风险增加之间存在显著关联（OR=1.20）。为了探索显著异质性的来源（I2=86%），分析按研究类型（病例对照研究和队列研究）、对照类型（基于医院的对照和基于人群的对照）、性别进行分层（男性、女性和混合）、种族（白人和亚洲人）、地区（美国、瑞典、中国、日本）、胃癌亚部位和酒精类型。分层分析发现区域和癌症亚位点是高异质性的主要来源。不同地区和不同亚位点的不一致结果可能与吸烟率、幽门螺杆菌感染、肥胖和潜在的遗传易感性有关。在分层分析中，饮酒与胃癌风险增加之间的正相关是一致的。剂量反应分析显示了一个明显的趋势，即每日饮酒量越高，患胃癌的风险越高[11]。

Park 等[11]对低水平饮酒与肝癌风险之间的相关性进行了系统评价和荟萃分析。该研究总共入选了28篇文章（31个队列），包括 4 899 例事件病例和10859例肝癌相关死亡。研究结果显示，与饮酒量低相比、中度和重度饮酒者（女性≥1 杯/天，男性≥2 杯/天）的肝癌发病率增加41%（OR=1.418）和肝癌死亡率显著增加68%（HR=1.167）。饮酒量超过低水平者的肝病相关死亡率显著增加3倍（OR= 3.220），全因死亡率显著增加16%（OR=1.166）。Zhang等[13]探讨了全球和国家层面描述高体重指数（BMI）和酒精摄入对肝癌相关死亡的影响。研究结果显示，2017年，全球约有819435例与肝癌相关的死亡。在研究期间，整体量化肝癌年龄标准化死亡率（ASMR）从每100000的4.42增加到每100000的5.17。在全球和大多数国家，归因于高BMI的肝癌ASMR持续增加。在研究期间，与酒精使用相关的肝癌死亡率每年降低0.17％。该研究结果提示，高BMI相关肝癌死亡率的增加表明目前我们对超重的关注很少，应该加以重视。

尽管早发性结直肠癌(EoCRC)的发病率普遍增加，但这种增加的原因仍不清楚。O'Sullivan等[13]对EoCRC的非遗传风险因素的研究进行了系统的文献回顾和荟萃分析，对至少在3项研究中检查过的风险因素进行了随机效应荟萃分析。该研究从3 304项研究中入选了20项研究。研究结果显示，EoCRC的重要危险因素包括一级亲属的CRC病史 (RR=4.21)、高脂血症 (RR=1.62)、肥胖(RR=1.54)和饮酒（与不饮酒者相比：RR=1.71）。除饮酒外，研究之间存在相当大的异质性（I2 > 60%）。其他潜在的风险因素包括高血压、代谢综合征、溃疡性结肠炎、慢性肾病、饮食因素、久坐行为和职业性有机粉尘暴露，但这些仅在一两项研究中进行了检查。

4 饮酒与甲状腺癌症

一项有代表性数据的纵向队列研究，探讨了吸烟、饮酒与甲状腺癌风险之间的关联，并根据年龄和性别调整风险。该研究入选了年龄>20岁的受试者，并对其进行随访。在平均随访8.33±0.57年期间，在9699104例参与者中，89527例（0.9％）参与者被诊断出患有甲状腺癌。根据每周饮酒次数和每次饮酒的数量，甲状腺癌的风险降低（与非饮酒者相比，每周饮酒7次的HR=0.81，饮用15杯以上的HR为0.87。与不饮酒的人相比，适当的饮酒似乎可以降低甲状腺癌的风险（≥40g/周的HR=0.85）。吸烟和饮酒之间的相互作用是显著的。该研究结果提示，甲状腺癌发生的风险与吸烟和饮酒成负相关[14]。另一项研究评估了韩国居民吸烟、饮酒和肥胖与甲状腺癌的关系。该研究入选年龄>40参试者总共有4977 例甲状腺癌参与者在年龄、性别、收入和居住地区方面与19908例对照组进行了匹配。研究结果显示，吸烟对甲状腺癌的校正OR为 0.62，饮酒为 0.83。肥胖 I 的 BMI 类别的调整后OR为1.13，肥胖 II 为1.24。与对照组相比，甲状腺癌患者吸烟和饮酒的危险性较低，超重和肥胖的危险性较高[15]。

5 饮酒与其他部位癌症

一项前瞻性队列研究定量调查了饮酒与膀胱癌风险之间的关联，该研究对任何饮酒者与不饮酒者以及不同饮酒程度（轻度、中度和重度）与不饮酒者的风险评估进行了分类荟萃分析。该研究入选了9项前瞻性队列研究，共1 971 396例参试者。研究结果显示，在整个人群中，没有观察到酒精摄入量与膀胱癌风险之间存在显著性关联。在饮用烈酒的人中检测到线性关联，每天喝一杯酒会使患膀胱癌的风险增加 9%（RR=1.09）。酒精是男性饮酒者膀胱癌的危险因素（RR=1.23），但没有发现线性或非线性关系。该研究结果提示，在整个人群中饮酒与膀胱癌无显著性相关，但在饮用烈酒的人群中存在线性剂量反应关系。酒精可能以与剂量无关的方式增加男性患膀胱癌的风险[16]。

Epi-GEICAM研究比较了女性的一生中不同的饮酒轨迹对乳腺癌发生发展的影响。该研究分析来自西班牙的1 278例确诊的侵入性乳腺癌病例和根据按年龄和居住地匹配的对照样本数据，构建了一个新型的基于群体的轨迹模型以用于识别女性一生中不同的饮酒轨迹。结果显示，通过数据分析，共确定了四个饮酒轨迹。第一组主要包括终生饮酒量低（<5g/d）的女性（占45%）。第二组的成员表现为从青春期的低饮酒量逐渐过渡到成年后的中度饮酒量（5g/d~<15g/d）（占总体的33%），该组成员从未出现高饮酒量。相反的，第三组饮酒轨迹的女性（16%）表现为从青春期的适度饮酒量至成年后的较低饮酒量。第四组的女性（6%）则表现为从青春期适度饮酒到成年期的较高饮酒量（≥15g/d），该组成员从未出现过较低的饮酒量。研究结果发现，相比于第一组的饮酒轨迹，第四组的乳腺癌风险患病风险提高了一倍（OR=2.19），其次是第三组（OR=1.44），最后是第二组轨迹（OR=1.17）。进一步的研究显示，绝经后妇女患乳腺癌的风险更大，尤其是体重不足或体重正常的妇女。当独立分析生命不同阶段的饮酒量时，青春期饮酒量≥15g/d与乳腺癌的患病风险密切相关，其次是成年后饮酒量。该研究结果提示，终生累积的饮酒量越大，乳腺癌的患病风险就越高，尤其是在绝经后妇女中。青春期饮酒则与乳腺癌患病风险息息相关[17]。

小结

初步研究提示，酒精分解成乙醛损伤细胞的DNA、还改变人体的性激素水平，对雌激素的干扰尤其比较大。此外，酒精会降低人的维生素和矿物质水平，使得细胞和肠道内壁发生变化，由此引发肠癌。酒精会对胃粘膜、食道黏膜产生损伤，反复长期的刺激之下，就会发生慢性的炎症，为肿瘤的发生埋下祸根。而且在酿酒的过程中，酒可能会产生黄曲霉素、亚硝胺等致癌物，饮用了这类酒，也可能引发癌症。流行病学调查发现，法国的饮酒似乎导致了近8% 的新癌症病例，主要是由轻度和中度饮酒导致。在全球范围内，估计2020年所有新发癌症病例中有741 300例或41%可归因于饮酒，而56.87万例男性新发癌症(76.7%)可归因于酒精的癌症病例。其中，以食管癌(189700例)、肝癌(154700)和乳腺癌(98 300例)因酒精导致的癌症病例最多。

参考文献：略

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• 天津瑞京医院心脑血管专家
  

• 曾任天津市第三中心医院分院心内科主任
  

• 天津瑞京医院学术委员会主任
  

• 中国高血压联盟理事
  

• 中国心力衰竭学会委员
  

• 中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长
  

• 中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
  

• 天津医学会心血管病专业委员会委员
  

• 天津市心脏学会理事
  

• 天津市心律学会委员
  

• 天津市医师协会高血压专业委员会常委
  

• 天津医学会老年病专业委员会常委
  

• 天津市医师协会心力衰竭专业委员会委员
  

• 天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
  

• 天津市医药学专家协会专业委员会委员
  

• 天津市中西医结合学会心脑同治专业委员会常委
  

• 《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床医师杂志》特邀审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志》审稿专家
  

• 发表论文331篇，其中第一作者250篇，参加著书11部
  

出诊时间：周二上午（专家诊区2诊室）

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